Se află în sud-vestul României, limita sudică a acestuia fiind malul românesc al Dunării. La est se învecinează cu localitatea Dr. Tr. Severin (Mehedinţi), la vest cu localitatea Baziaş (Caraş-Severin), iar la nord, de la confluenţa Nerei cu Dunărea, Vârfurile Tâlva Blidarului, Svinecea Mică şi Mare, practic urmăreşte interfluviul Dunării format de afluenţii acesteia.

Se întinde pe o suprafaţă de aproximativ 115.665,8 ha, fiind unul dintre cele mai mari parcuri naturale din România (locul 2), având în componenţa sa 18 rezervaţii. Principala formă de relief sunt munţii, în componenţa sa intrând prelungirile sudice ale Munţilor Banatului (Munţii Locvei şi Munţii Almăjului), Munţii Mehedinţi şi o parte din Podişul Mehedinţi.

Fauna şi flora

În arealul parcului trăiesc specii de plante şi animale cu importanţă majoră atât pentru România cât şi pentru Europa. Specia Tulipa hungarica (laleaua cazanelor) este endemică, crescând pe abrupturile din zona Ciucaru Mare (Cazanele Dunării), fapt pentru care este specie strict protejată de lege. Dintre celelalte specii strict protejate, mai amintim: Testudo hermanni boettgeri (broasca ţestoasă de uscat), Vipera ammodytes (vipera cu corn), Canis lupus (lupul), Lacerta viridis (guşterul), Ruscus aculeatus (ghimpele), Campanula crassipes (clopoţeii Cazanelor), Daphne laureola, Taxus baccata etc.

Fiind o arie naturală protejată, accesul în parc se face cu acordul Administraţiei Parcului, şi numai însoţiţi de către un ranger al parcului.